为什么同样是健康人群，面对病毒、细菌等病原体入侵时，有些人反应轻微很快康复，有些人却会发展成重症？为什么不同健康个体的免疫激活水平存在显著差异？这个困扰免疫学界多年的问题，近日有了全新答案。

2026年3月9日，加利福尼亚大学旧金山分校Matthew H. Spitzer团队在Cell 在线发表题为“Immune-microbiome coordination defines interferon setpoints in healthy humans”的研究论文，通过对上百名健康参与者的多组学分析发现：肠道微生物组与免疫系统的协同互作，共同决定了健康人体内干扰素的基础设定水平，而这个“设定点”正是个体免疫力差异的核心来源之一。

为什么健康人的免疫力天差地别？

干扰素（IFN）是人体先天免疫系统中最关键的效应分子之一，它不仅能直接抑制病毒复制，还能激活多种免疫细胞，是人体抵御病原体入侵的“第一道防线”。此前临床观察早就发现，即使是没有基础疾病的健康人群，体内循环干扰素的基础水平也存在巨大差异，这种差异直接影响了人体对感染、肿瘤甚至自身免疫病的易感性，但一直没人能说清：健康人体内干扰素的基础水平究竟是被什么因素决定的？

为了研究人类稳态下免疫系统与微生物群的差异，Spitzer团队在旧金山湾区招募了110名健康参与者，组建了免疫微生物群队列（图1A）。参与者主要为非裔白人和亚洲血统的成年人（图1B；STAR方法）。采集了血液和粪便样本，以及与健康状况、饮食和病史相关的调查问卷。对外周血单核细胞（PBMCs）进行了免疫特征分析，量化了血浆中的循环因子，对粪便提取的DNA进行了微生物群特征分析，并量化了粪便中的代谢物（图1A）。对每个数据集（STAR方法）进行了预处理，提取分子和细胞特征（表S1），并评估了这些特征在队列中的分布情况。

维度1与干扰素反应相关基因呈正相关，但与炎症反应相关基因呈负相关（图1G）。队列中其他细胞类型的基因表达也呈现相似尺度的变异。

这些高级分析突出了健康个体队列中免疫和微生物组组成的个体间差异，以及关键免疫效应器的基因表达。

虽然因子1捕获了免疫细胞基因表达的显著变化，但它与粪便微生物组或代谢组特征没有显著相关性（图2A和2B）。相比之下，因子3捕获了免疫系统、微生物组物种组成、微生物组途径丰度和代谢物的实质性变化。在最重要的因素中，因子3也捕获了CyTOF和CITE-seq数据中免疫细胞亚群相对丰度的最大变化。物种水平微生物组组成数据的主成分分析（PCA）表明MOFA因子3和PC2之间存在显著相关性，CITE-seq基因表达数据的PCA也是如此（图2C和S2C）。相比之下，因子1与CITE-seq基因表达PC相关，但与微生物组成PC无关（图2D和S2D）。因此，将因子1称为独立免疫变异（IIV），将因子3称为免疫和微生物组伴随变异（IMCV）。

为了了解IMCV捕获的免疫变异，我们量化了跨细胞亚群转录数据中的显性特征。IFN-α（IFN-α）反应、IFN-γ（IFN-γ）反应和炎症反应显示出最高的特征评分（图2E）。确定了每个因子的顶级标志特征，并量化了显示富集的细胞亚群数量（图S2E）。IFN-α、IFN-γ和炎症反应特征在大多数免疫细胞群的IMCV中富集（图2F和S2E）。这进一步表明，IFN和炎症反应是整个队列中转录变异的主要来源，由IMCV和IIV捕获。

年龄和性别与免疫系统的特征有关。虽然两者均与IMCV或IIV无显著相关性，但这些变量与其他MOFA因素相关（图S2F）。

在高IIV亚组中，大多数上调的基因由淋巴亚组表达（图3B和3C；表S2），而在高IMCV亚组中上调最多的基因在髓亚组中富集（图3B与3D）。大多数DEG对一个或另一个因素是唯一的（图3E）。IFN-α反应特征也发现了类似的结果（表S2）。

研究人员测量了血浆样本中的细胞因子水平，发现在IMCV高的研究参与者中，IFN-γ以及ISG编码的趋化因子CXCL10和CXCL11的水平更高（图3G和3H）。这些分子的血浆水平也与跨细胞亚群的强直性干扰素反应基因特征相关（图S3D）。

综上所述，这些数据表明IIV和IMCV与不同的IFN相关转录程序有关。在对流感疫苗接种产生更高反应的个体和受益于JAK抑制与抗-PD1联合作用的癌症患者中，还观察到IMCV中IFN信号的表达升高。

MAIT细胞是识别维生素代谢物（包括来自肠道微生物组的代谢物）的不变T细胞的一个子集，是TNF-α/NF-κB特征与IMCV呈正相关但与IIV呈负相关的唯一子集（图4B）。进一步评估了与这些途径相关的循环因素。单核细胞中的炎症和TNF-α/NF-κB信号特征与CD40的循环水平呈正相关，CD40通过NF-κB途径发出信号（图4I）。cMo-A中的TGF-β特征与潜伏期相关肽（LAP）-TGF-β1复合物的血浆水平以及与IMCV相关的其他因素（包括CXCL10和CXCL11）相关（图4I）。与转录数据一致，可溶性LAP-TGF-β1水平与IIV呈负相关（图4J）。综上所述，这些数据表明，高IMCV和高IIV亚组在炎症和TGF-β信号通路方面存在关键差异。

CITE-seq经典单核细胞簇B（cMo-B）的丰度与IMCV相关，与其他cMo亚群相比，其MHC II类通路基因（HLA-DP/DQ/DR和CD74）的表达也更高。它们还表现出免疫蛋白酶体基因PSME2和钙网织蛋白（CALR）的高表达，钙网织素是抗原加工和呈递的关键伴侣，以及ISG（图5D）。相反，cMo-B的促炎基因表达较低，包括AP-1亚基（JUN和FOS）和钙卫蛋白（S100A8/S100A9），一种内源性TLR4配体（图5D）

CyTOF簇的丰度与CD8效应记忆T细胞CITE-seq数据中的基因表达之间的相关性。大多数正相关基因与T细胞活化有关，包括许多抗原加工和呈递分子（图5H；表S5），与CyTOF的结果一致。总之，这些结果表明，IMCV与具有活化表型和检查点分子表达升高的记忆T细胞有关。

在检测到的8种多胺中，6种与IMCV呈正相关，包括鸟氨酸，其前体与IMCV呈负相关（图S6B）。主要胆汁酸鹅脱氧胆酸和胆酸也被研究了它们的免疫调节作用，56也与IMCV有关。总之，这些发现表明，IMCV捕获的免疫状态与肠道微生物群中的免疫调节途径及其产生的代谢物一致。

总体而言，来自IMCV相关模块的单个SGB的相对丰度在与强性IFN反应特征和关键IMCV途径和代谢物的相关性中显示出一致的方向性（图6K）。

对于之前观察到表现出强烈IFN相关基因表达程序的关键细胞群，在各个时间点上都观察到了显著的相关性（图3A-3F），表明这些IFN反应特征在个体参与者中随时间推移是稳定的。同样，在参与者的两个时间点之间，血浆中IFNγ和ISG编码的趋化因子CXCL10和CXCL11的水平显著相关（图7C和7D）。总的来说，这些结果表明，在一年多的时间里，影响IMCV的关键免疫参数在研究参与者中非常稳定。

每个参与者的两个时间点之间存在高度相关性（图7G和7H）。与IMCV相关的关键细菌类群的相对丰度也是如此（图S7C和S7D）。此外，与IMCV相关的关键代谢物（图6B）在每个研究参与者的两个时间点之间也高度相关（图7I和7J）。总的来说，这些结果表明与IMCV相关的微生物代谢途径和代谢物水平具有高度的稳定性。

最后，在每个时间点对每个研究参与者的这些特征进行了降维，通过均匀流形近似和投影（UMAP）进行可视化（图7K）。事实上，来自任何给定个体的两个时间点的数据彼此接近，表明这些免疫和微生物组相关特征随时间的稳定性。

这个研究使用基于因子的综合方法，确定了涉及干扰素反应程序的免疫变异的2个轴。一个与肠道微生物组特征紧密相关，另一个则独立于微生物组。与微生物组相关的变异轴（IMCV），集中体现了干扰素反应基因的表达变化，以及特定免疫细胞亚群的丰度和表型差异。

健康人群免疫力差异的核心机制

健康人体中，肠道微生物组与免疫系统并非独立作用，而是持续发生协同互作：特定组成的肠道菌群，通过持续的低水平刺激，驯化了免疫系统的激活程度，共同设定了全身干扰素表达的基础水平——也就是我们常说的“免疫基线”。

如果干扰素设定点较高，人体先天免疫的基础激活水平更强，面对病原体入侵时能更快启动应答，抵御感染的能力更强，但过高的设定点也会增加自身免疫性疾病的风险；

如果干扰素设定点较低，免疫应答更温和，自身免疫风险更低，但面对病原体入侵时更容易出现应答不足，感染重症风险更高。

结     语

这项研究彻底改变了我们对健康免疫力的认知：免疫力不是“越强越好”，而是存在一个适合个体的平衡基线，这个基线由肠道菌群和免疫系统共同塑造。未来，我们可以通过检测个体的肠道菌群组成与干扰素设定点，评估个体感染、自身免疫病的发病风险；更进一步，我们还可以通过调整肠道菌群组成，重新“校准”个体的干扰素设定点，为感染性疾病、自身免疫病甚至肿瘤的预防和治疗提供全新策略。

正如该研究团队所说：“我们的研究证明，肠道微生物组是塑造人体免疫基线的关键，理解这种协同关系，才能真正实现个体化的免疫健康管理。”

参考文献

1：Immune-microbiome coordination defines interferon setpoints in healthy humans

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG