碘造影剂诱导的急性肾损伤（CI-AKI）是一种常见的临床并发症，预后不良，但其分子机制尚未完全阐明。铁死亡是一种由铁过载和脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，已被认为与CI-AKI相关。在接受介入诊疗的患者中发病率可达10%以上，显著增加患者住院周期与死亡风险，但其具体分子机制一直未完全阐明，临床缺乏精准的干预靶点。
2026年3月2日，中南大学段绍斌独立通讯在Autophagy 在线发表题为“STING1 exacerbates iodinated contrast-induced acute kidney injury by promoting ferroptosis through chaperone-mediated autophagic degradation of FTH1”的研究论文。该研究首次发现干扰素反应cGAMP刺激因子1（STING1）是肾近端小管细胞（RPTCs）铁死亡的关键调控因子。作者证实碘造影剂（ICM）可激活STING1，进而触发铁死亡。
NO.1体内外实验验证CGAS-STING1通路激活
研究首先通过体外细胞实验和体内动物模型，验证碘造影剂对CGAS-STING1通路的激活作用。
体外实验：以肾近端小管细胞（RPTCs）为研究对象，用碘海醇（常见碘造影剂）处理细胞后，通过免疫荧光染色观察到DNA损伤标志物γ-H2AX表达显著增加；蛋白免疫印迹实验进一步证实，γ-H2AX、CGAS和STING1的蛋白水平均明显上调。双重免疫荧光染色显示，胞质内双链DNA（dsDNA）大量积累并与CGAS共定位，同时STING1表达增加且与内质网标志物CANX共定位，表明碘海醇可激活肾小管上皮细胞中的CGAS-STING1通路。
体内实验：构建CI-AKI小鼠模型，检测发现模型小鼠肾皮质中CGAS和STING1的蛋白表达水平显著高于正常小鼠，进一步在体内层面验证了该通路在CI-AKI发病过程中的激活状态。
NO.2特异性敲除实验明确STING1的损伤作用
为探究STING1在CI-AKI中的具体功能，研究团队构建了近端小管特异性STING1敲除小鼠（sting1 PTKO）。
基因敲除有效性验证：通过蛋白质印迹实验证实，sting1 PTKO小鼠肾脏中STING1蛋白表达被有效敲除，而肝、脾、肺、心等肾外组织中STING1表达不受影响，确保了实验的特异性。
肾功能与组织损伤评估：对sting1 PTKO小鼠和野生型对照小鼠分别注射碘海醇，检测肾功能指标发现，sting1 PTKO小鼠血肌酐、血尿素氮的升高幅度显著低于对照小鼠；HE染色结果显示，sting1 PTKO小鼠肾小管损伤评分和空泡变性程度明显减轻。这些结果表明，近端肾小管特异性STING1缺失对CI-AKI具有显著保护作用，明确了STING1在CI-AKI中的促损伤功能。
NO.3细胞功能实验揭示STING1对铁死亡的调控
为深入研究STING1与铁死亡的关系，研究人员从sting1 PTKO小鼠和对照小鼠中分离原代肾近端小管细胞，开展细胞功能实验。
细胞存活率检测：CCK-8实验结果显示，STING1缺陷的RPTCs在碘海醇或铁死亡诱导剂RSL3处理后，细胞存活率显著高于野生型细胞，提示STING1可能促进铁死亡的发生。
铁死亡标志物检测：碘海醇处理后，野生型细胞中脂质过氧化水平（丙二醛含量及C11-BODIPY染色）、活性氧水平（DHE染色）显著升高，而STING1敲除细胞中这些指标均明显降低；同时，STING1缺陷细胞的GSH:GSSG比值更高，亚铁离子水平（FerroOrange染色）更低。蛋白免疫印迹实验显示，碘海醇可诱导铁死亡相关蛋白NCOA4、GPX4、AIFM2降解并上调FTH1表达，而STING1缺失可逆转这些蛋白表达变化。上述结果证实，STING1在碘海醇暴露的肾近端小管细胞中促进铁死亡的发生。
NO.4分子机制解析：STING1通过CMA通路调控铁死亡
研究团队进一步聚焦分子伴侣介导的自噬（CMA）通路，解析STING1调控铁死亡的具体分子机制。
溶酶体途径依赖验证：使用溶酶体抑制剂氯喹处理细胞后，STING1过表达加剧的FTH1、GPX4降解被阻断，表明STING1对这两种蛋白的降解依赖溶酶体途径。
CMA通路关键分子检测：STING1过表达可上调CMA核心受体LAMP2A的水平，敲除STING1则下调LAMP2A；而敲低LAMP2A能显著抑制碘海醇诱导的FTH1、GPX4降解，提示STING1通过调控LAMP2A参与CMA通路。
蛋白相互作用验证：序列分析证实，FTH1与GPX4均含有保守的CMA识别基序；免疫荧光实验显示，CMA关键分子HSPA8可直接结合FTH1、GPX4，且碘海醇处理后LAMP2A与两种蛋白的共定位显著增强，而该现象在sting1 PTKO小鼠肾脏中消失。这表明STING1通过跨膜结构域与HSPA8结合，启动分子伴侣介导的自噬，促进FTH1和GPX4降解。
机制总结：STING1介导铁死亡的完整调控链
综合所有实验结果，研究团队揭示了碘造影剂诱导急性肾损伤的完整分子机制：碘造影剂（如碘海醇）进入体内后，可导致肾近端小管细胞DNA损伤，胞质内积累的dsDNA激活CGAS-STING1通路；激活的STING1通过跨膜结构域与CMA关键分子HSPA8结合，上调CMA核心受体LAMP2A的表达，启动分子伴侣介导的自噬过程；该过程特异性识别并降解铁死亡关键调控蛋白FTH1和GPX4，导致细胞内铁超载、氧化应激增强，最终引发铁死亡，加剧肾小管上皮细胞损伤和肾功能恶化。
结 语
该研究首次将STING1确立为连接先天免疫激活与铁死亡的关键分子节点，不仅阐明了CI-AKI中STING1调控铁死亡的全新机制，还通过近端小管特异性STING1敲除小鼠模型证实，靶向抑制STING1可阻断CMA介导的FTH1、GPX4降解，缓解碘造影剂引发的氧化应激、铁超载与脂质过氧化，从而保护肾功能、减轻肾小管损伤。这一研究成果为开发针对造影剂肾病的抗铁死亡治疗策略提供了关键理论依据和潜在靶点，有望为临床防治CI-AKI带来新突破。
参考文献
1：STING1 exacerbates iodinated contrast-induced acute kidney injury by promoting ferroptosis through chaperone-mediated autophagic degradation of FTH1
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编辑｜Zhang.ZG
审核｜Geng.ZG