心肌梗死是全球范围内致死率极高的心血管疾病，患者心梗后，心脏会陷入由炎症反应、心肌细胞死亡与纤维化共同驱动的不良重塑进程，最终往往发展为心力衰竭。长期以来，临床缺乏精准干预这一进程的有效手段，深入解析其背后的细胞与分子机制，成为改善患者预后的关键所在。

上海科技大学生命科学与技术学院张辉教授团队，联合同济大学生命科学与技术学院及附属东方医院唐娟教授团队，聚焦心梗后心脏不良重塑难题，开展了一系列创新性研究，最终在国际顶级心血管期刊《循环》（Circulation）发表重要成果，首次揭示了P16阳性细胞在这一过程中的核心作用，并提出了全新的精准干预策略。

层层递进的机制解析

01绘制P16阳性细胞“身份图谱”

研究的第一步，是明确心梗后心脏中P16阳性细胞的具体类型。团队构建了p16-CreER基因敲入小鼠，并将其与Rosa26-loxP-Stop-loxP-tdTomato报告小鼠杂交，借助先进的细胞谱系标记技术为细胞“贴标签”。免疫荧光染色结果显示，心梗后的心脏梗死区存在大量tdTomato信号，且与P16信号高度共定位。

进一步的细胞类型鉴定发现，损伤区内的PDGFRα⁺成纤维细胞、CDH5⁺冠状血管内皮细胞、F4/80⁺巨噬细胞及TNNI3⁺心肌细胞均表达tdTomato，表明这些细胞群体在心肌梗死后均存在内源性p16激活。这一发现首次系统绘制出心梗后心脏中P16阳性细胞的“身份图谱”，为后续研究锁定了方向。

02筛选关键分泌蛋白CCL8

已知Senolytics类药物可清除多种组织中的P16阳性衰老细胞，但在心脏修复中的作用机制尚不明确。研究人员对心梗小鼠采用达沙替尼联合槲皮素（DQ）处理，结果显示，DQ处理组小鼠心功能显著改善，纤维化瘢痕面积减小，且仅选择性清除了梗死区的P16阳性巨噬细胞和成纤维细胞，冠状血管内皮细胞及心肌细胞未受明显影响。

这一结果提示，P16阳性巨噬细胞和成纤维细胞是驱动心脏不良重塑的关键。为探究其共同作用机制，团队利用p16-CreER;R26-mTmG报告小鼠，在心梗后第7天通过流式细胞术分选获得GFPhi与GFPlow的巨噬细胞和成纤维细胞，进行bulk RNA测序。差异基因分析鉴定出332个在两类GFPhi细胞中协同上调的基因，经过基于分泌蛋白特征的生物信息学筛选，最终锁定了趋化因子CCL8。后续的单细胞RNA测序和CellChat细胞通讯分析进一步证实，P16阳性巨噬细胞与成纤维细胞是心梗后心脏中分泌CCL8的主要细胞类型。

03验证CCL8的功能与作用机制

为明确CCL8在心脏不良重塑中的功能，研究人员采用中和抗体阻断CCL8信号。心脏超声与组织学染色结果显示，CCL8中和抗体处理显著改善了小鼠心脏功能，减小了纤维化瘢痕面积。进一步研究发现，CCL8中和显著减少了梗死区CD8阳性T细胞与NK细胞等细胞毒性淋巴细胞的浸润，同时降低了梗死边缘区心肌细胞的凋亡水平及损伤区域GZMB（颗粒酶B）的表达。这表明，CCL8通过招募细胞毒性淋巴细胞，直接导致心肌细胞凋亡，加剧心脏结构破坏与功能障碍。

团队还构建了p16-CreER; Ccl8 fl/fl条件性基因敲除小鼠，特异性敲除P16阳性细胞中的Ccl8基因，结果与中和抗体实验一致，进一步验证了P16阳性细胞来源的CCL8在心脏不良重塑中的关键作用。

04精准锁定核心干预靶点

为确定P16阳性巨噬细胞与成纤维细胞中哪一类是驱动不良重塑的核心，团队采用“双重锁定”基因技术（双重组酶介导的白喉毒素受体表达系统），实现了对两类细胞的精准清除。实验结果显示，仅清除P16阳性成纤维细胞即可显著促进心脏修复，而清除P16阳性巨噬细胞则无明显效果。这一发现明确了P16阳性成纤维细胞是驱动心梗后心脏不良重塑的核心细胞亚群，成为未来药物干预的精准靶点。

P16阳性细胞驱动心脏不良重塑的机制

综合系列实验结果，团队揭示了P16阳性细胞驱动心梗后心脏不良重塑的完整机制：心肌梗死发生后，心脏损伤区域的成纤维细胞、巨噬细胞等细胞激活内源性p16，转变为P16阳性细胞。其中，P16阳性成纤维细胞和巨噬细胞大量分泌趋化因子CCL8，CCL8作为“信号使者”，将外周血中的CD8阳性T细胞、NK细胞等细胞毒性淋巴细胞招募至受损心脏组织。这些免疫细胞释放GZMB等攻击性分子，直接诱导心肌细胞凋亡，进一步加剧心脏组织结构破坏与功能障碍，最终推动心脏向不良重塑方向发展，直至心力衰竭。

研究意义：开启精准治疗新时代

这项研究不仅首次明确了P16阳性细胞在心梗后心脏不良重塑中的关键作用，更重要的是提出了靶向CCL8信号或P16阳性成纤维细胞的精准干预策略。与传统“地毯式轰炸”般清除所有衰老细胞的方法不同，该策略能够在有效干预疾病进程的同时，减少对正常细胞的误伤，为开发基于免疫调节和细胞精准治疗的新型心梗药物提供了重要理论基础。

论文通讯作者张辉教授表示：“过去我们只知道P16阳性细胞与衰老相关，但对其在心脏病后的具体功能知之甚少。本研究不仅明确了它们的身份，还揭示了它们如何与免疫系统‘联手’加剧损伤。”这一成果为心血管疾病治疗领域带来了新的突破，有望为心梗患者带来更安全、更高效的治疗方案。

参考文献

1：P16t Cells Drive Adverse PostischemicCardiac Remodeling Through CCL8-MediatedRecruitment of Cytotoxic Lymphocytes

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG