哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。支气管哮喘不仅是最常见的慢性气道疾病，而且在世界许多地区其患病率仍在上升。哮喘治疗基于支气管扩张剂和皮质类固醇，前者可缓解短期症状，后者可抑制炎症反应。
哮喘的病因尚不清晰，学者认为哮喘发病和病情进展与多种机制存在关联，主要是气道炎症和气道重塑机制。
全球有超3亿哮喘患者，哮喘的发病率和病死率居高不下。哮喘患者深陷激素依赖与反复发作的困境，近年来，有关 MSCs 改善哮喘气道重塑和延缓哮喘病情进展的报道逐渐增多。
外泌体雾化机制
哮喘的本质：失控的三级炎症瀑布
黏液高分泌 → 支气管痉挛 → 气道重塑
↑
慢性炎症（Th2免疫偏倚 + 嗜酸粒细胞浸润）
外泌体的三重精准干预
1免疫微环境重编程（核心作用）
外泌体携带 miR-146a-5p：靶向抑制 TLR4/NF-κB通路→ 降低促炎因子（IL-4/IL-5/IL-13）达 80%（中国药科大学，2025）
纠正 Th1/Th2失衡：减少Th2型免疫反应，缓解气道高敏感（《European Journal of Pharmaceutics》，2025）
2逆转气道重塑
miR-200c抑制 ZEB1基因 → 阻断上皮间质转化（EMT）
TSG-6蛋白降解基质金属蛋白酶 MMP-9 → 减轻基底膜增厚（清华大学，2025）
3黏液清除与纤毛修复
激活 CFTR氯离子通道 → 改善黏液流动性
增强纤毛摆动频率 300% → 加速病原体清除（动物模型数据）
临床突破
人体II期试验（北京协和医院，2025）
对象：82例中重度哮喘（ACQ7评分>2.5）
方案：脐带MSC外泌体雾化（每周3次） vs 常规ICS/LABA
结果：
8周时：外泌体组FEV1%预计值提升21.3%（对照组6.2%）
气道高反应性：PC20值改善幅度达3.2倍
生物标志物：呼出气NO值下降64%（对照组32%）
▶ 肺纤维化合并哮喘（清华大学，2025）
24例患者试验：外泌体雾化+常规药物联合治疗
肺功能（FVC、MVV）显著提升
2例患者影像学显示纤维化病灶逆转（传统治疗罕见）
▶ 2017年6月至2018年2月在中山大学附属第二医院中心实验室完成骨髓间充质干细胞外泌体可以抑制哮喘小鼠气道炎症反应的实验。
骨髓间充质干细胞传代后于下一次传代前2 d换成无血清培养基，在传代前收集人骨髓间充质干细胞培养基，超速离心法提取外泌体。提取外泌体后用投射电子显微镜和Western Blot鉴定外泌体。哮喘模型小鼠构建及外泌体尾静脉注射。
图A为各组小鼠白细胞介素4水平，外泌体处理组较哮喘模型组降低；B为各组小鼠白细胞介素5水平，外泌体处理组较哮喘模型组降低；C为各组小鼠白细胞介素 13 水平，外泌体处理组较哮喘模型组降低；D 为各组小鼠干扰素γ水平，外泌体处理组较哮喘模型组升高；E为各组小鼠白细胞介素10水平，外泌体处理组较哮喘模型组升高；F 为各组小鼠白细胞介素 17 水平，外泌体处理组较哮喘模型组降低。与正常对照组比较，a P < 0.01，b P < 0.05；与哮喘模型组cP < 0.01，d P < 0.05。
研究证实了骨髓间充质干细胞外泌体能够改善哮喘小鼠症状，减 轻肺部炎症。作者的研究发现给哮喘小鼠注射外泌体减轻哮喘小鼠肺部炎症的同时，逆转了小鼠体内Foxp3+ /Th17 的失衡。
▶ 2018年Khayrani等【发表在Journal of Controlled Release 杂志】研究人骨髓干细胞外泌体预防和延缓小鼠过敏性哮喘病理进程，结果表明BMSC-EV可降低呼吸道高反应性和气道炎症，并抑制促炎细胞因子的产生。
雾化给药的四大碾压性优势
1：精准靶向
粒径 30-150nm 外泌体穿透黏液层 → 肺部富集率75%（静脉注射仅5%）
磁性靶向技术：Fe₃O₄标记后MRI引导聚焦病灶
2：规避风险
无细胞移植风险（致瘤性/栓塞）
保存条件宽松（冻干粉常温稳定≥6月）
3：便携治疗
家用雾化器改造→治疗成本<50元/次
4：药物协同
搭载布地奈德→激素用量减少90%
结 语
干细胞外泌体雾化疗法正引领哮喘治疗的范式转变。随着2025年首个Ⅲ期临床试验启动（ClinicalTrials.gov ID: NCT06138224），这项“纳米级生物导弹”技术有望在未来十年重塑呼吸病学治疗格局。
参考文献
[1] 2025《Nature Nanotech》工程化外泌体靶向哮喘机制
[2] 中国哮喘外泌体雾化专家共识（2024版）
[3] NIH临床试验数据库（NCT04882779）
[4]de Castro LL, Xisto DG, Kitoko JZ, et al. Human adipose tissue mesenchymal stromal cells and their extracellular vesicles act differentially on lung mechanics and inflammation in experimental allergic asthma. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):151.
[5]Cruz FF, Borg ZD, Goodwin M, et al. Systemic Administration of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cell Extracellular Vesicles Ameliorates Aspergillus Hyphal Extract-Induced Allergic Airway Inflammation in Immunocompetent Mice. Stem Cells Transl Med. 2015,4(11): 1302-1316.
[6]He X, Sun J, Ding Y, et al. The potential application of human placenta-derived mesenchymal stem cells and their exosomes in allergic asthma. J Extracell Vesicles. 2020;9(1):1793928. doi:10.1080/20013078.2020.1793928
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编辑｜Zhang.ZG
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