流感病毒是人类健康的长期威胁，一个世纪以来，科学界一直观察到一个奇怪的现象：不同出生队列的人群，对同一亚型流感病毒的易感性和感染后的重症率存在显著差异，这种差异无法完全用年龄或先前暴露次数解释。早在1960年代，科学家就提出了“原罪学说”（Original Antigenic Sin），认为人体首次接触流感病毒后产生的免疫应答，会终身影响后续应对不同毒株的免疫反应，但这一现象背后的具体细胞和分子机制始终未能明确。

2026年3月11日，国际顶级期刊Nature发表了题为“B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk”的重磅研究，首次从B细胞 imprinting（印记）的角度，系统阐明了童年时期首次流感暴露如何在免疫系统中留下终身印记，通过抑制保护性血凝素茎抗体的产生，改变人群对新发流感毒株的易感性，为理解流感免疫的终身影响提供了全新的框架，也为通用流感疫苗的研发提供了关键启示。

研究背景：从队列现象到科学假说

过去几十年的流行病学研究已经积累了大量童年暴露影响终身流感易感性的证据： 1918年西班牙大流感流行期间，年轻人群的重症率远高于老年人，后续研究证实，这是因为老年人群童年时期曾接触过与1918年H1N1毒株相似的更早亚型，获得了一定程度的交叉保护；而2009年新型H1N1流感大流行时，同样观察到儿童和青年人群感染率更高，老年人群反而因为童年时期的相似毒株暴露获得了保护。这些证据都提示，童年时期的首次流感暴露，会在免疫系统中留下印记，终身影响后续应对不同流感毒株的免疫应答。

近年来的研究进一步发现，针对流感病毒血凝素（HA）保守茎区的抗体，能够提供广谱的交叉保护，对抗不同亚型的流感毒株，是通用流感疫苗诱导保护的核心靶点。但为什么不同人群中血凝素茎抗体的诱导效率差异极大？这一问题始终没有得到解答，而Nature这项研究正是围绕这一核心问题展开。

研究过程

为了研究免疫印迹的基础，研究人员收集了2-6岁儿童的血液样本 在连续首次（主要）接触异型流感病毒几年后，包括13名H3N2儿童，随后是H1N1感染（H3-H1）和7名感染顺序相反的儿童（H1-H3）（图1a）。为了进行比较，我们还纳入了8名首次感染H1N1的儿童（仅H1）和12名感染H1N1的成人（成人H1）（图1a和扩展数据表1）。在症状发作时（急性）和4-8周后（恢复期）出现记忆B细胞反应后收集样本。LIBRA-seq探针评分和单克隆抗体结合高度相关（0.69<R < 0.81, P < 0.0001) （图1c和扩展数据图2）。

研究确定了六种主要的B细胞分化亚群，包括过渡B细胞（TBC）、幼稚B细胞（NBC）、早期和晚期记忆B细胞（MBC）、最近的生发中心（GC）移植物、非典型B细胞（atBC）和抗体分泌细胞（ASC）（扩展数据图3d、h和4d）。通过BCR分析进一步验证了B细胞亚群。在首次感染（仅H1）后的儿童中也观察到atBC，其班级转换和SHM水平较低（38.5± 8.9%;3.1核苷酸），表明它们可能来自活化的B细胞和早期/晚期MBC（扩展数据图3e，f）。研究表明，儿童接触两到三次流感病毒会导致与成人相似的SHM率32，这证实了本研究中的主要免疫反应。总体而言，虽然注意到了一些基因表达差异，但这些数据表明，儿童整体B细胞表型的根本差异不会导致印记。

接下来，研究评估了幼儿连续首次感染两种亚型季节性甲型流感病毒的后果。为此，使用LIBRA-seq探针评分来评估亲和成熟HA特异性B细胞的特异性（图2a）。在急性时间点，发生在H1N1病毒感染后症状发作的几天内，明显偏向H3反应性，H3-H1组儿童（82%）和H1组成人（69%）的H3反应性B细胞均有扩增（图2b）。

所有成年B细胞都显示出广泛突变的IgV基因，表明反复接触H1N1和H3N2病毒（图2d）。在仅感染H1N1的儿童中，所有HA特异性B细胞都是H1反应性的，很少有IgV SHM（图2d）。对于H3-H1和H1-H3儿童组，4-6%的H1/H3交叉反应性B细胞在恢复期被检测到，并显示IgV基因的SHM（H3-H1，14.5个核苷酸；H1-H3，14个核苷酸）高于感染亚型的特异性基因（H3-Hl，5.5个核苷酸；H1-H3，7.1个核苷酸），表明其起源是反向增强的（图2b，d）。来自儿童的大多数（91-92%）最近GC迁移的B细胞对当前感染的亚型具有特异性（图2e和扩展数据图3g）。总之，儿童连续的异亚型原发感染会引发强烈的从头反应，5%的记忆B细胞对印记和感染菌株都有交叉反应。

接下来比较了组间H1特异性B细胞的表位和库特征，重点关注H1组成人和H3-H1组儿童的细胞。结合整个H1和cH8/1探针的细胞被鉴定为茎结合。仅H1和H3-H1组儿童的大多数H1特异性B细胞都是头部结合的（仅H1，65.9 ± 12%;H3–H1，60 ± 10.1%),表明在初次反应期间头部结构域的免疫显性（图3a）。在H3-H1组儿童中，来自预先存在的H3特异性记忆B细胞的18种单克隆抗体中，61%（18个中的11种）对多种H3N2毒株具有交叉中和作用，67%（18个中有12种）的血凝抑制（HAI）呈阳性，与HA头部免疫优势一致（图3e）

H3-H1儿童组的所有11种H1头单克隆抗体仅结合并中和了密切相关的2009年大流行（pdm）H1N1毒株，表明与成人相比，既有记忆没有影响，也与低水平的SHM一致（图3f）。相比之下，儿童原发性感染的MBC范围窄，表现出有限的SHM，表现出较少的曲目细化。我们得出结论，相当一部分来自成年人的靶向各种H1表位的MBC是在反复暴露和同亚型印记的一生中经过严格选择的。

预防性地（感染前2小时）给H3-H1或H1-H3组儿童施用了10种广泛中和抗体的混合物，以模拟印记产生的多克隆反应，然后用致死剂量的小鼠适应的大流行前a/New Caledonia/20/1999（NC99）H1N1病毒、大流行后a/New York City/PV63249/2022 H1N1病毒或a/New York City/PV63311/2022 H3N2病毒攻击小鼠（补充表2）。这两种鸡尾酒都能保护小鼠免受2022年流行的H1N1或H3N2病毒的致命感染，这些病毒的茎表位与我们队列中的印记或后续感染菌株相似（图4e）。然而，只有40%的接受H3-H1鸡尾酒的小鼠在NC99的挑战中存活下来，而所有接受H1-H3鸡尾酒的小鼠都存活下来（图4e）。来自所有三组的广泛中和抗体更广泛、更有效地中和了与印记毒株属于同一病毒组的异型禽毒株（扩展数据图6）。总之，这些发现表明，之前首次感染异型流感毒株主要会印记靶向HA上高度保守的中心柄表位的B细胞，在第二次感染后产生宽度和效力降低的抗体。

所有H3印迹的广泛中和抗体都可以很容易地通过高亲和力原型抗茎单克隆抗体CR91148或NI04359_d30_175抑制H1结合，NI04359-d30_175是H3-H1组儿童的H1特异性VH1-69类茎单克隆抗体，这表明对从头开始的H1茎反应存在潜在障碍（图4f）。得出结论，异型印迹以表位特异性的方式发生，并可能导致大多数与同时代和印迹菌株交叉反应的抗体发生相当大的功能和反应性变化。

接下来，我们研究了特定接触残基在H3-H1组儿童的跨组广泛中和抗体对pdm前H1N1毒株反应性丧失中的作用（图4a，d）。对广泛中和抗体d30_103和d30_240结合的H1表位的保守分析表明，在过去几十年中流行的许多H1N1毒株中，HA2中只有Val18、Leu38和Asp46被替换（图5j）。

总的来说，这些结果表明，印记H3N2菌株和后来感染H1N1菌株的HA柄表位中的Asp46残基是选择的关键。在H3-H1组儿童中，大多数交叉反应性记忆B细胞的回忆导致Asn46的H1毒株的广度大幅丧失。

由于在从七名儿童中分离出的大多数跨组抗茎抗体中观察到印记介导的反应性转变，我们得出结论，即使遇到的抗原分子结构的微小差异也会显著影响对特定表位的记忆回忆反应。因此，随着流感疫苗领域对仅靶向少数广泛保守的表位的广泛关注，每个表位水平的这种效应都是人们关注的焦点。

机制总结：免疫印记影响流感易感性的完整通路

综合所有实验结果，研究梳理出了童年免疫印记改变流感易感性的完整机制：

童年时期免疫系统首次接触流感病毒，流感病毒血凝素头部的免疫原性远强于保守的茎区，因此优势激活头部特异性的B细胞克隆，这些克隆分化为记忆B细胞，永久留存于体内，形成免疫印记；

当后续遇到新的流感毒株时，由于血凝素头部发生突变，原有头部印记克隆会被交叉激活，快速扩增占据生发中心，通过空间竞争和细胞因子竞争，抑制茎区特异性B细胞的激活和分化；

最终，保护性的广谱茎区抗体产生不足，人体对异源新发毒株的交叉保护能力下降，感染易感性和重症风险显著升高；

成人首次暴露也会形成类似印记，但由于成人B细胞库已经高度多样化，印记的强度更低，对后续免疫应答的影响更弱。

《Nature》这项研究为“童年暴露塑造流感易感性”的假说补上了最关键的一块拼图，让我们清晰看到：早年的免疫经历会像刻在免疫系统上的印记，伴随我们一生，既可以保护我们，也可能在病毒变异时成为免疫的“桎梏”。而免疫印记在成人中依然可塑的结论，也让我们对通过疫苗调整免疫格局、实现更有效流感防控保持着乐观——只要读懂了印记的规则，我们就能设计出更聪明的疫苗，帮人类建立更持久的保护。

参考文献

1：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10248-6

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG