2026年3月9日，中国科学院过程工程研究所魏炜研究员、马光辉院士团队联合南方医科大学李玉华教授团队、中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队，在国际顶级期刊Cell发表了一项重磅研究，创新性开发出铁蛋白团簇细胞连接子（FACE），就像给CAR-T装上了“分子双面胶”，让原本“看不清”低抗原表达白血病细胞的CAR-T，能够牢牢抓住癌细胞，大幅增强杀伤效果，还能联合化疗实现协同治疗，为破解难治白血病复发难题打开了新的大门。
白血病是一类严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，主要分为急性髓细胞性白血病（AML）、慢性髓细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞性白血病（ALL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）四大类。过去二十年，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的出现，彻底重塑了白血病治疗的格局。
CAR-T细胞疗法的核心原理，是通过基因工程技术，给患者自身的T细胞装上一个“精准导航系统”——嵌合抗原受体（CAR）。这个CAR就像T细胞的“眼睛”，能够特异性识别白血病细胞表面的特定抗原，比如在难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗中表现出色的CD19抗原。
当CAR-T细胞被回输到患者体内后，CAR会迅速“锁定”表达对应抗原的白血病细胞，激活T细胞的杀伤机制。被激活的CAR-T细胞会大量增殖，如同训练有素的“抗癌战士”，对白血病细胞进行精准攻击，通过释放穿孔素、颗粒酶等物质，直接裂解白血病细胞，同时还能分泌细胞因子，招募更多的免疫细胞参与战斗，最终达到清除体内白血病细胞的目的。
在B-ALL的治疗中，靶向CD19的CAR-T细胞疗法取得了令人瞩目的成果，实现了70%-90%的缓解率，多款相关产品获批上市，为无数患者带来了生的希望。然而，看似强大的CAR-T疗法，却有着难以逾越的“致命短板”——抗原调变引发的耐药性。临床数据显示，超过50%的患者在接受CAR-T治疗后会出现病情复发，其中30%以上的B-ALL患者，会因为白血病细胞表面的CD19抗原下调，如同披上了“隐身衣”，成功躲避CAR-T细胞的识别与杀伤，最终导致治疗失败，也就是所谓的“免疫逃逸”。如今，中国科学家带来了全新的解决方案。
CAR-T如何对抗白血病？
CAR-T疗法本质上是一种“活的药物”，它的原理简单来说分为四步：
提取改造
从患者血液中分离出自身的T细胞（一种免疫细胞，本身具备杀伤异常细胞的能力），通过基因工程技术给T细胞装上“嵌合抗原受体（CAR）”，相当于给T细胞装了一个能精准识别白血病细胞的“导航探头”。
体外扩增
改造后的CAR-T细胞在实验室中大量扩增，达到治疗所需的数量后，再回输到患者体内。
精准识别
回输体内的CAR-T细胞，通过CAR受体精准结合白血病细胞表面表达的特定抗原（比如常见的CD19抗原），激活T细胞的杀伤活性。
杀伤清除
激活的CAR-T细胞会快速增殖，特异性杀伤并清除体内的白血病细胞，达到治疗肿瘤的效果。
这种精准靶向的免疫疗法，在治疗复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤上，取得了远超传统化疗的效果，让部分患者实现了长期生存。但它一直有一个绕不开的痛点——抗原逃逸。
当CAR-T细胞持续杀伤白血病细胞后，残留的癌细胞会在治疗压力下发生“抗原调变”，降低表面靶抗原的表达，让CAR-T的“导航探头”找不到靶点，从而逃过杀伤，最终导致复发。传统解决办法需要重新对CAR结构进行基因工程改造，或者更换新的靶点，不仅研发周期长、成本高昂，流程也非常复杂，很难快速惠及患者。
创新构建：铁蛋白团簇细胞连接子（FACE）
基于CD71这一关键共性锚点，研究团队利用CD71的天然配体——人体内源性铁蛋白，通过精准调控溶剂环境与组装条件，成功诱导铁蛋白进行有序自组装，创制出名为“铁蛋白团簇细胞连接子”（Ferritin Aggregation Cell Engager, FACE）的仿生新剂型。FACE的设计非常精巧，它就像一种特制的“双面生物胶”，具有独特的三重功能：
防“内吞”设计
单个铁蛋白的尺寸约为12nm，与CD71结合后很容易被CAR-T细胞内吞，无法稳定锚定。于是，研究团队将多个铁蛋白交联成约600纳米的大尺寸颗粒，使其超过CAR-T细胞的内吞阈值，能够稳定“锚定”在CAR-T细胞表面，而不会被细胞内化。
“双面胶”功能
FACE上的多个铁蛋白单元可以同时结合CAR-T细胞和白血病细胞表面的CD71，显著增强两者间的物理相互作用力，大幅拉近CAR-T细胞与肿瘤细胞的距离。
降低激活门槛
这种强力的“拉近”效应，极大地增加了CAR-T细胞表面CAR与癌细胞上残存靶抗原的接触机会。即使癌细胞因抗原调变导致抗原密度很低，FACE也能帮助CAR-T细胞成功激活，相当于降低了CAR-T细胞的“启动阈值”，有效提升CAR-T细胞对抗原的敏感性与杀伤效力。
在CAR-T细胞制备阶段，FACE可通过与CD71的特异性结合，稳定锚定在CAR-T细胞表面；当CAR-T细胞进入患者体内后，FACE的另一端会特异性结合白血病细胞表面的CD71，从而拉近CAR-T细胞与白血病细胞的距离，显著增强前者对后者的识别与杀伤能力。
疗效验证：让CAR-T“看清”难治白血病
为了验证FACE的疗效，研究团队进行了一系列严谨的实验，结果令人振奋。
在正常抗原水平的白血病患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中，仅需传统CAR-T细胞1/5的治疗剂量，FACE修饰后的CAR-T细胞（FACE-CAR T）即可达到同样的疗效，同时还能显著降低细胞因子释放综合征等副作用风险。这意味着，在保证治疗效果的同时，FACE-CAR T疗法能够减少患者的治疗负担，提高治疗的安全性。
更值得关注的是，当白血病细胞表面抗原密度降至正常值的10%以下时，传统CAR-T细胞已基本丧失杀伤功能，无法控制病情进展，而FACE-CAR T细胞仍能高效识别并清除体内白血病细胞，使PDX小鼠的生存率达到100%。这一结果充分证明，FACE能够有效克服抗原调变带来的耐药问题，让CAR-T细胞重新“看清”那些试图“隐身”的白血病细胞。
升级进化：载药型细胞连接子（FACED）
为了进一步提升治疗效果，研究团队巧妙利用铁蛋白天然的笼状结构，将FACE“升级”成为可载药的细胞连接子——FACED。他们将三氧化二砷、长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷等多种临床常用化疗药物封装于FACE内部，成功构建了载药型细胞连接子。
这一升级让衔接子在发挥“双面胶”连接功能的同时，还能将化疗药物精准递送至白血病细胞内部，实现CAR-T细胞治疗与化疗的高效联合。FACED-CAR T细胞就像“双模式”杀手，既能通过CAR介导免疫杀伤，又能局部靶向释放化疗药物，对完全抗原阴性的癌细胞同样能够产生疗效。
实验结果显示，FACED-CAR T细胞能够有效治疗初始肿瘤负荷高达40%且抗原低表达的白血病PDX模型小鼠，还能高效清除体内抗原阴性的“逃逸”白血病细胞，有望从根本上解决CAR-T细胞治疗中因抗原表达缺失导致的病情复发问题。针对此类难治性白血病模型，此前尚未有相关研究能取得如此显著的治疗效果。
临床转化潜力：开启白血病治疗新时代
与传统的CAR-T疗法提升策略相比，FACE/FACED体系具备三大突出优势，为其临床转化奠定了坚实的基础。
首先是通用性强。CD71在各类白血病细胞及CAR-T细胞中均高表达，这意味着FACE不仅可以适配多种靶点的CAR-T细胞，适用于各类白血病的治疗，还具有拓展至实体肿瘤及TCR-T治疗的潜力。无论是哪种类型的白血病，也不管CAR-T细胞的靶向靶点是什么，FACE都能发挥作用，为更多的患者带来希望。
其次是操作便捷。FACE采用一步法制备，能够实现大规模生产。在使用时，仅需在CAR-T回输前与细胞共孵育30分钟即可，无需进行复杂的基因改造，可作为“现货式”辅助制剂使用。这大大简化了治疗流程，降低了治疗成本，使得更多的患者能够及时接受治疗。
最后是安全性高。FACE由内源性铁蛋白和获批聚乙二醇衍生物组成，生物相容性好，不会对患者的身体造成额外的伤害。而且，FACE的作用依赖于白血病细胞表面的双重抗原表达，能够有效规避脱靶毒性，进一步提高了治疗的安全性。
此外，研究团队还构建了首个FACE体系增效数据库和预测模型，覆盖多种白血病亚型、不同病程阶段以及复发耐药场景，预测平均误差仅1.4%，为未来患者筛选和治疗方案的制定提供了便捷的预测工具。
结 语
这项研究成果在国际顶级学术期刊《Cell》上发表，标志着我国在细胞免疫治疗领域取得了重大的自主创新突破，为攻克CAR-T治疗的“隐身”难题提供了全新、通用且便捷的治疗路径。未来，随着FACE/FACED体系的临床转化应用，有望开启白血病治疗的新时代，为更多难治性白血病患者带来生的希望。同时，这一创新策略也为其他癌症的免疫治疗提供了新的思路和方法，有望推动整个免疫治疗领域的发展。
参考文献
1：Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias
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编辑｜Zhang.ZG
审核｜Geng.ZG