免疫(immunity)这个术语源自拉丁文immunitas,在古罗马时期,最初是“豁免”的意思,用于描述免除兵役或者赋税。后来,免疫一词表示“免除瘟疫”的意思。
两千多年前,《黄帝内经》描述了瘟疫的特征和防疫的思想。明代万历年间,医学家马莳苦读《黄帝内经》,做出注释,终成书《黄帝内经素问注证发微》,并首次将“免疫”二字联用。马莳首创的“免疫”一词,指的是免于疫毒所侵;1000多年前,宋代医师发明“人痘”接种术来对抗天花。人痘术预防天花不仅使国人受益,还沿着丝绸之路走出国门,惠及世界各国;1910年底,31岁的伍连德(中国防疫创始人),通过尸检发现鼠疫杆菌,此后成为中国第一位诺奖生理学或医学奖候选人,他推行的一系列防疫举措构成了现代防疫与公共卫生的基本框架;可见在人类历史进程中,人类一直在寻求免除瘟疫的方法,免疫学因此被创立和发扬光大。在现代,对免疫的定义是:身体识别“自己”和排除“非己”物质,以维持机体平衡稳定的一种防御反应。
时至今日,免疫学从诞生之初的“防”病救人,发展到今天在分子和细胞水平上,探讨复杂精细的调控机制,其理论和方法上的任何一次突破,都促进着人类健康和社会的发展。
众病之王
虽然天花、霍乱、结核和鼠疫等不治之症,都被消灭或者控制了,但一个关乎人类医药卫生事业的问题显露了,随着人类进入老龄化社会,一种新的疾病--癌症,让人恐慌。
2020年7月,中国医学科学院的赫杰团队发表了仅40年来,中国癌症负担的变迁,全球癌症负担日益加重,仅2020年中国就有新发癌症病例1929万例,死亡病例高达996万。可见癌症是一个社会问题,抗癌是一个系统工程。
近100年,人类对癌症有了三次革命性的认知升级:第一次升级,人类发现癌症是一种“细胞病”(细胞失控增长),所以用放化疗去杀死快速生长的癌细胞;第二次升级,人类发现癌症是一种“基因病”(基因突变导致癌症),所以开发了靶向疗法;第三次升级,人类发现癌症是一种“免疫病”(逃脱免疫“监管”),所以发明了免疫疗法。
免疫疗法从理念上让医生和患者开始关注患者自身,也促进了人本主义的回归。
对抗癌症的免疫细胞
山重水复疑无路,柳暗花明又一村。
说到免疫疗法,就不得不提到免疫细胞,它们是免疫疗法发展进程中的重要角色。
我们身体里的“小宇宙”身体内万亿免疫细胞——人体免疫系统的重要成员,时刻在守卫我们的健康,让我们免于癌症的困扰。
免疫细胞,是一个统称,所有参与了免疫应答或其相关的细胞,都可以称之为“免疫细胞”。比如我们经常听到的一些细胞名称,T或B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DC)、巨噬细胞、肥大细胞,这些让人听完也不知道存在在哪里的细胞们都是免疫细胞,都会参与我们人体的免疫应答。
免疫细胞的重要意义不可估量,因为肿瘤免疫治疗的大量技术(如CAR-T、TCR-T、CAR-NK、NKT等)都是以此为基础的,科学家围绕此基础开发了新型的细胞疗法。
按照免疫监视理论,免疫系统通过识别癌细胞表面的肿瘤抗原,监视和消除癌细胞。所以与传统的化学疗法不同,免疫细胞疗法是将T细胞和NK细胞通过基因工程改造,使它们能特异性对肿瘤细胞产生细胞毒性。
例如,嵌合抗原受体工程 T 细胞 (CAR-T) 的免疫疗法彻底改变了复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的治疗范式;CAR-NK细胞是一个有希望的替代方案,它具有独特的细胞毒性和最小的移植物抗宿主病风险;TCR-T技术也在不断地发展,最新一代的TCR-T技术,可通过发现和靶向肿瘤新抗原,从而提高治疗的特异性、肿瘤应答率以及安全性。
与这些技术相关的成功案例令人震惊,被CAR-T顺利送到生之彼案的艾米丽.怀特海(Emily Whitehead);以及闪耀2022年美国临床肿瘤学会年会上的TCR-T(TAEST16001)疗法的I期临床研究结果,细胞疗法一次次书写着关于癌症治疗的传奇故事。随着公众对免疫细胞疗法的认知不断提高,免疫细胞储存的商业化也处在高速发展期。
免疫细胞的储存有意义吗?
有研究表明,年龄是引起癌症最大的风险因素。衰老的本质是人体自我修复的能力下降了,衰老的个体无法修复基因损伤,无法恢复免疫细胞的功能,就会面临癌症风险。40岁之后,人患癌的风险快速增加,免疫力会逐渐低下,一旦免疫监视的能力下降,潜伏体内的癌细胞就会获得足够的时间发展壮大,从而抑制免疫系统,患癌概率就会随之增加。
而免疫细胞冻存,是从人体内抽取血液,然后将血液中的免疫细胞分离出来,之后利用超低温技术对免疫细胞实现长期保存。
目前免疫细胞冻存大多使用液氮保存,可以将免疫细胞在-196摄氏度的超低温冻存超过20年。在低温冻存下的细胞的生命活动几乎停止,细胞处于休眠状态,待需要时再进行复苏和扩增。冻存的细胞在唤醒之后依旧可以保持当初的作用,仍具有正常的生物学活性,可用于精准细胞治疗。
储存的免疫细胞可以无限增殖?
人体的衰老实际上就是人体细胞的衰老,生物学家海菲力克发现一条规律,细胞大约在40-60次分裂后,即老化死亡,不能再继续培养了。正常细胞都具有一定的最高分裂次数,因为人正常的细胞复制时是从端粒开始的,每复制一次,端粒就会变短一点,当端粒没了之后细胞就不能再复制了。
然而,一个正常细胞要无限(扩增)增殖,突破复制性衰老的限制,就相当于突变成癌细胞,成为“不死”的永生细胞。所以,目前储存的细胞并不具备无限扩增的生物学条件。
抗衰老和疾病治疗的不同需求下,要储备的种子细胞数量?
储存的免疫细胞在应对不同的临床需求时,所保存的数量可以按专业医生的建议调整。理论上,抗衰老是一种前瞻性的健康管理需求,不同人群会根据自身的体感和其他评估方式,来决定细胞干预的频次,基于抗衰老需求,科学界和临床上目前没有标准的说法和指南,根据自身对衰老进行管理的迫切度来决定。
理论上免疫细胞可以进行多次储存,而基于一次储存就保终生的说法,实属不科学。尤其是在免疫细胞技术成药化之后,一些疾病的治疗,比如癌症的治疗,需要大量储备年轻的免疫细胞。
免疫细胞疗法的比较
CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法和TCR-T细胞疗法都是基于利用基因工程技术改造患者的免疫系统来治疗癌症的新兴治疗方法。它们的主要区别在于所使用的受体类型和抗原结合方式不同。
总的来说,这些免疫细胞疗法各有不同,适应于不同类型的癌症和不同的患者群体。